1ère région française à établir une coopération avec un État américain.
2008 : 400e anniversaire de la fondation de la Ville de Québec et signature du 6e plan d'action entre Rhône-Alpes et le Québec.

La Région Rhône-Alpes offre aux Rhônalpins une ouverture sur le continent américain, et propose à ses partenaires d'outre-Atlantique une solide porte d'entrée sur le marché européen. Grâce à cette double ouverture, la Région renforce son rôle de Région attractive au sein d'une Europe élargie.
La Pennsylvanie (Etats-Unis d'Amérique)
Dès 2004, Rhône-Alpes a engagé un projet de coopération bilatérale avec la Pennsylvanie , État du Nord-Est du pays, devenant ainsi la 1ère Région de France à établir une véritable coopération avec un État américain. Ce projet s'est concrétisé avec un accord de coopération bilatérale, qui détermine cinq domaines prioritaires d'échanges : économie, éducation, enseignement supérieur, recherche et culture. L'implantation en Rhône-Alpes, en 2006, d'un bureau de représentation de la Pennsylvanie pour les investissements étrangers directs, puis la création en 2009, d'un bureau d'ERAI (Entreprises Rhône-Alpes International) à Philadelphie, contribuent au développement des échanges économiques entre les deux territoires. La 1ère visite officielle du Gouverneur de Pennsylvanie Thomas W. Corbett a donné lieu à la signature, le 19 mars 2012, d'un nouvel accord de coopération.
Le Québec (Canada)
Initiée en 1989 par l'ouverture du Bureau d'ERAI (Entreprise Rhône-Alpes International) à Montréal, la coopération bilatérale entre Rhône-Alpes et le Québec a été officialisée en 1994 par la signature d'un 1er Plan d'action. Aujourd'hui, elle concerne les principaux secteurs de l'intervention publique, et illustre ainsi comment la francophonie peut être un levier d'action efficace pour un partenariat multisectoriel. Le 7ème Plan d'action 2011-2014 a été signé à Lyon par Jean-Jack Queyranne, Président de la Région Rhône-Alpes, et Michel Robitaille, Délégué général du Québec, le 12 septembre 2011. Il pose de nouvelles orientations ambitieuses dans les domaines de l'économie, de l'innovation, de la recherche, de l'enseignement supérieur, de l'éducation, de la formation professionnelle, de la culture et de l'environnement.
Le Parana (Brésil)
Dès 2005, une déclaration d'intention de coopération a été signée entre la Région Rhône-Alpes et l'État du Parana, au sud du Brésil. Ce 1er accord concernait essentiellement le développement économique, les échanges universitaires et scientifiques, l'agriculture, l'environnement et les transports. En 2007, ERAI créait un bureau à Curitiba et les échanges se sont ensuite intensifiés, grâce à la participation active de Rhône-Alpes à l'année de la France au Brésil (2009), et à l'accueil à Lyon des 3èmes Rencontres de la coopération décentralisée franco-brésilienne en décembre 2009. Par ailleurs, Rhône-Alpes et le Parana se retrouvent dans des partenariats multilatéraux tels que les 4 Moteurs pour le Mercosul (partenariat avec les 4 Moteurs pour l'Europe sur les technologies propres) ou des échanges tripartites sur les énergies renouvelables et l'efficacité énergétique (avec la Pennsylvanie). Les deux collectivités ont signé un nouvel accord le 28 février 2012 à Foz d'Iguaçu, pour réinscrire cette coopération dans les défis du monde actuel.
Provinces de Buenos Aires et de Mendoza (Argentine)
Rhône-Alpes a signé en 2011 des accords deux provinces argentines. Avec celle de Buenos Aires, les échanges concernent le développement économique, le tourisme, l'enseignement supérieur et la recherche, l'éducation et la formation. Avec Mendoza, la coopération touche les secteurs de l'agriculture, de l'agroalimentaire et du développement rural, des parcs naturels, du tourisme rural, de l'environnement, de l'enseignement supérieur, et de la recherche.